ბაქოში ყოფნისას ის დააპატიმრეს სოციალ-დემოკრატიული პარტიის წევრობისთვის და ციმბირში გაამწესეს, თუმცა სამ წელიწადში გაქცევა მოახერხა. 1912 წელს ის სტალინთან ერთად სანქტ-პეტერბურგში ბრუნდება, თუმცა ისევ იქნა დაჭერილი და სამი წლით კატორღაზე გაგზავნილი. რუსეთის სამოქალაქო ომის პერიოდში ის უკრაინის კომისარი გახდა, შემდეგ კი კავკასიაში ბრძოლაში იღებს მონაწილეობას, სადაც სომხეთში საბჭოთა ხელისუფლების დამყარებაში მიუძღვის წვლილი. 1921 წელს მან უხელმძღვანელა ბოლშევიკთა შემოჭრას საქართველოს დემოკრატიულ რესპუბლიკაში და საქართველოს სოციალისტური რესპუბლიკა ჩამოაყალია. მოგვიანებით ის საქართველოს საქმის (1922) წამყვანი მონაწილე ხდება.

1926 წელს ორჯონიკიძე პილიტბიუროს წევრი გახდა, თუმცა 1936 წლიდან სტალინმა ეჭვქვეშ დააყენა მისი ლოიალობა, განსაკუთრებით მას შემდეგ, რაც აღმოაჩინა, რომ ორჯონიკიძე მის გავლენას იყენებდა ნკვდ-ს გამოძიების ქვეშ მყოფი ზოგიერთი ფიგურის დაცვისთვის. ამასობაში, ხმები ვრცელდებოდა, რომ 1937 წლის პლენუმზე ორჯონიკიძე სტალინის დაგმობას აპირებდა საკუთარ გამოსვლაში. ორჯონიკიძეს სიტყვით გამოსვლა არ დასცალდა, ის პლენუმამდე მცირე ხნით ადრე მკვდარი იპოვეს. მისი გარდაცვალება თვითმკვლეობად იქნა შერაცხული. ხრუშჩოვის მემუარების მიხედივთ, ორჯონიკიძეს ანასტას მიქოიანისთვის გაუმხელია თვითმკვლელობამდე ერთი დღით ადრე, რომ მას უკვე აღარ შეეძლო იმის ატანა თუ რა ხდებოდა პარტიაში (განსაკუთრებით პარტიის წევრების მკვლელობების).

დაჯილდოებულია ლენინის, საბრძოლო წითელი დროშისა და შრომის წითელი დროშის ორდენებით. დაკრძალულია მოსკოვში, წითელ მოედანზე, კრემლის კედელთან.

მისი გარდაცვალების შემდეგ საბჭოთა კავშირის რამდენიმე ქალაქს მისის სახელი დაარქვეს, მათ შორის ვლადიკავკაზს.